Takeda Pharmaceutical Company Ltd. 的總部位於東京，是一家以患者為中心、價值導向的研發驅動型全球生物製藥公司，致力於為全世界人民帶來“更好的健康和更光明的未來”。該公司在日本有著230多年的輝煌歷史，對可能改變患者人生的治療有著滿腔的熱情和不懈的追求。

 

Philippe Noquéro 是歐洲六西格瑪領導者和經過認證的黑帶大師(MBB)，作為整體AGILE 4.0 計劃的一部分，負責提升Takeda 歐洲區的六西格瑪能力。

 

Takeda 與Minitab 有著長期合作關係，利用這次改善的機會，分析以解決製造問題、識別並執行、設計適當的試驗，進而在最低限度的監督下實現製程改進。

 

 

挑戰

 

在瑞士，Takeda Neuchâtel 生產了三種藥物，用於治療兩種類型的凝血障礙或者缺陷：

 

1.       血友病類型1：A型血友病– 這些患者的第8凝血因子缺失或缺乏。A型血友病是最常見和最廣為人知的一種凝血障礙和缺陷。Takeda 針對這種疾病生產了這兩種凝血藥物

a.       第8凝血因子：這是凝血鏈所需的蛋白質

b.       長效型第8凝血因子：這是第8凝血因子在患者體內的長效版本

 

2.       血友病類型2：類血友病(VWD) – 這種血友病使血液無法正常凝結。VWD 患者要麼血管類血友病因子蛋白質數量較低，要麼該蛋白質運作方式不符合預期。Takeda 針對這種疾病生產了一種凝血藥物：

a.       類血友病因子：凝血鏈所需的蛋白質

 

 

這三種藥物又被稱為“重組治療”，它們是在不添加人或動物衍生物的情況下生產的。這些藥物源自於生物技術生產，使用細胞培養。因此，藥品具有極高的安全性、純度和有效性。

 

Takeda 為了更高效地生產更多此類藥物，因此希望找到一種方法來提高生產過程中細胞培養物的產出。為了實現這一點，研究人員需要瞭解哪些過程參數會影響細胞培養性能。

 

 

解決方案

 

Philippe 的團隊追蹤多個批次的實驗，收集了近30個過程參數的數據，這些參數可能影響必需凝血蛋白的細胞培養。Philippe 在探索性分析過程中使用了許多統計工具（包括特徵工程的技術）用於分析的數據。該團隊發現偏最小平方迴歸(PLS)能夠識別會影響產出的關鍵因素。偏最小平方迴歸描述許多預測變量與一個或多個連續應變數之間的關係。當預測變量具有高度共線或者預測變量多於觀測值時，偏最小平方迴歸特別有用。

 

該團隊使用這種方法確定了幾個關鍵的過程參數，這些參數在標準化迴歸係數可視化的圖中可見，用來表明模型中每個預測變量的重要性。

 

 

Phillipe 需要與團隊中的其他成員和其他領域的同事分享這些結果。由於偏最小平方迴歸是一種比較先進的技術，因此可能很難讓每個人都理解和使用它。Takeda 科學家和工程師在接受培訓後，能夠使用Minitab Statistical Software 自行分析數據。Phillipe 決定評估CART決策樹補充偏最小平方迴歸分析能到怎樣的程度。此技術的好處有兩方面：CART 決策樹可以確認PLS 分析的結果，並且更便於人們使用和理解。

 

CART 決策樹其中一個有益的產出是相對變量重要性圖。具有將最高改進得分的變量設置為最重要的變量，並對其他變量進行相應的排序。結果與偏最小平方迴歸法一致，並引起產出過程中相關的討論。CART 還提供了另一種可直觀的可視化決策路徑– 單一決策樹（未顯示）。

 

 

結果

 

通過使用多種機器學習模型，研究人員對產出過程更加瞭解並能夠識別關鍵參數。CART決策樹結果與偏最小平方迴歸結果一致。CART決策樹通常更易於使用和解釋，因此有更多的科學家和工程師使用。這有助於加快Takeda 的Minitab 用戶對結果及其解釋的理解。儘管與傳統建模技術相比，它們是新技術，但它們非常直觀，是對工程師和科學家已知的統計工具的另一種補充。

 

下一步，Philippe 及其團隊計劃使用Minitab Statistical Software 整合進階決策樹，如隨機森林和梯度提升樹(TreeNet ^® ) 的建模技術，以提高模型的準確度。

 

 

 

 

Takeda Pharmaceutical Company Ltd.

• 組織成立於1781年日本大阪道所町
• 在紐約證券交易所交易 (TAK)
• 亞洲最大的製藥公司
• 按收入排名全球前 20 大製藥公司

挑戰

更高效地生產更多用於治療凝血障礙或者缺陷的三種藥物，

因此希望找到一種方法來提高生產過程中細胞培養物的產出。

 

使用的產品

Minitab® 統計軟體

 

結果

研究人員對產出過程更加瞭解並能夠識別關鍵參數

 

 

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